期刊資訊：《Brain Behav Immun》2020. Vol. 90, 26-46
研究團隊：Liao JF, Cheng YF, You ST, Kuo WC, Huang CW, Chiou JJ, Hsu CC, Hsieh-Li HM, Wang S, Tsai YC.
論文題目：Lactobacillus plantarum PS128 alleviates neurodegenerative progression in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced mouse models of Parkinson’s disease.
本研究探討了植物乳桿菌PS128對帕金森氏症小鼠模型的治療潛力。研究結果顯示，口服PS128能顯著改善小鼠因藥物誘發的運動障礙，並減少黑質紋狀體路徑中多巴胺神經元的死亡。
實驗數據證實，PS128能有效抑制腦部的神經發炎與氧化壓力，同時提升神經滋養因子的水平。此外，PS128還展現了調節腸道微生態的能力，能增加有益菌並減少與發炎相關的腸桿菌科數量。整體而言，本研究強調了透過腸腦軸線進行介入，可能是預防或減緩神經退化性疾病進程的新策略。
PS128如何減輕大腦中的神經發炎與氧化壓力？
PS128主要透過以下幾種機制來減輕大腦（特別是黑質紋狀體路徑）中的神經發炎與氧化壓力：
1. 抑制膠質細胞過度活化與促發炎細胞因子
PS128能顯著降低因神經毒素（如多巴胺神經毒素MPTP）引起的神經發炎反應：
- 抑制神經膠質細胞活化：PS128能顯著下調紋狀體中GFAP（星狀膠質細胞標記）和Iba1（小膠質細胞標記）的蛋白質表達量，從而抑制這些細胞的過度活化。
- 減少促發炎細胞因子：PS128能成功緩解紋狀體與中腦內TNF-α、IL-1β和IL-6等促發炎細胞因子的水平升高。
- 增加去甲腎上腺素（NE）：PS128攝取增加了紋狀體中的去甲腎上腺素水平。去甲腎上腺素能透過β2-腎上腺素受體信號傳導提供強效的抗炎作用，進而抑制膠質細胞活化及發炎介質的產生。
2. 提升大腦抗氧化能力
PS128透過增強內源性抗氧化系統來應對氧化壓力：
- 恢復抗氧化酶活性：在MPTP誘導的壓力下，PS128攝取能恢復並增加 SOD（超氧化物歧化酶）、過氧化氫酶（Catalase）和GPx（穀胱甘肽過氧化酶）的活性。
- 提高穀胱甘肽（GSH）水平：PS128能顯著提升黑質紋狀體路徑中的 GSH含量，對於中和超氧化物毒性與維持神經健康非常關鍵。
3. 促進神經營養因子分泌量
攝取 PS128 能增加紋狀體中 BDNF（腦源性神經營養因子）與 NGF（神經生長因子）的表達。這些因子除了能支持神經元存活，還能透過特定的訊號路徑（如 m-BDNF-TrkB）來調節體內的抗炎反應。
4. 透過腸腦軸的間接作用
PS128也能從腸道源頭減少引發大腦發炎的因子：
- 抑制有害菌與內毒素：PS128能抑制腸道內腸桿菌科（Enterobacteriaceae）的增加，並減少與LPS（脂多醣）及肽聚醣生物合成相關的微生物群。由於LPS是觸發神經退化與發炎的重要因素，PS128透過維持腸道環境平衡，減少了這些發炎觸發物進入系統循環的機會。
- 調節胺基酸代謝：PS128增加了與甲硫胺酸（Methionine）生物合成相關的微生物功能，這可能間接支持了體內穀胱甘肽的合成，進而加強抗氧化的能力。
腸道菌群的變化與帕金森氏症狀的改善有什麼關聯？
醫學研究指出，腸道菌群變化與帕金森氏症（Parkinson’s disease）症狀的改善存在密切的「腸腦軸」調控關係。
以下是腸道菌群改善帕金森氏症症狀的 4 大具體機制：
1. 益生菌豐富度與運動功能改善直接相關性
- 正向相關：實驗觀察到，糞便中PS128的相對豐富度與運動障礙的緩解（例如：在窄軌測試與爬桿測試中的表現提升）呈顯著正相關。
- 直接影響：PS128可能透過消化系統之外，直接或間接地影響宿主的腦部功能，進而改善運動協調能力。
2. 抑制有害菌與促發炎物質的產生
帕金森氏症通常伴隨著腸道菌群失調，特別是促發炎細菌的增加。
- 抑制腸桿菌科（Enterobacteriaceae）：研究發現MPTP毒素會導致腸道內腸桿菌科大量增加，而PS128攝取能抑制這種增長。
- 關聯性：腸桿菌科的數量與腦部中腦區域的促發炎細胞因子（TNF-α）呈正相關，且與抗氧化酶（SOD）呈負相關。因此，抑制這些細菌有助於減輕大腦的神經毒性。
- 減少內毒素（LPS）：PS128能顯著減少腸道中與LPS及肽聚醣生物合成相關的微生物。LPS被認為是引發「腸漏」並觸發中樞神經系統發炎與神經退化的關鍵因素。
3. 調節代謝功能，支持大腦抗氧化
腸道菌群的變化也會改變微生物的代謝產物，進而影響大腦的健康狀態：
- 增加甲硫胺酸（Methionine）生物合成：在攝取PS128後，腸道中與甲硫胺酸生物合成相關的菌群顯著增加。
- 支持穀胱甘肽合成：甲硫胺酸及其代謝物S-腺苷甲硫氨酸，參與了體內穀胱甘肽的生物合成路徑。穀胱甘肽是大腦中對抗氧化壓力、保護多巴胺神經元免受破壞的重要抗氧化劑。
4. 短鏈脂肪酸（SCFAs）與抑制發炎路徑
雖然臨床上常討論短鏈脂肪酸對腸道健康的益處，但在本來源的研究模型中，PS128對於恢復短鏈脂肪酸水平並無顯著效益。可能代表PS128的神經保護作用更多是透過抑制發炎路徑與調節氨基酸代謝，而非單純依賴短鏈脂肪酸。
PS128 對於改善帕金森氏症的運動障礙效果如何？
植物乳桿菌PS128在帕金森氏症的小鼠模型中，表現出顯著改善運動障礙的效果。
以下是針對PS128改善運動功能具體表現的4項說明：
1. 運動功能測試的具體成效
研究透過三項標準行為測試，結果顯示PS128能有效緩解由神經毒素MPTP引起的運動障礙：
- 爬桿測試 (Pole Test)：此測試評估敏捷性與感官運動受損情況。受 MPTP 誘導的小鼠在轉身向下（Inversion time）與下降至地面（Total descent time）所需的時間會顯著增加。而攝取 PS128 能顯著縮短這些時間，提升小鼠的動作靈敏度
- 轉身時間：對照組約為6秒，而PS128組顯著降至約3.5秒
- 總下降時間：對照組約為30秒，PS128組則縮短至約 17秒
- 窄軌測試 (Narrow-beam Test)：用於評估運動協調與平衡感。PS128 攝取顯著減少了PD模型小鼠穿過窄軌所需的總步行時間，顯示其改善了動作協調性。
- 總步行時間：對照組約為33秒，PS128組則縮短至約 17秒
- 轉輪測試 (Rotarod Test)：用於評估運動協調能力。PD模型小鼠在轉輪上的停留時間會大幅縮短，但PS128攝取顯著增加了停留時間，防止了協調能力的喪失。
- 總步行時間：對照組約為30秒，PS128組則增加至約70秒
2. 神經發炎細胞因子數據 (pg/mg protein)
PS128在紋狀體與中腦區域均顯著降低了發炎指標：
- 紋狀體TNF-α：對照組約1.05，PS128組降至約0.72
- 紋狀體IL-1β：對照組約1.05，PS128組降至約0.65
- 紋狀體IL-6：對照組約3.6，PS128組降至約2.7
3. 氧化壓力與抗氧化酶數據
PS128顯著增強了腦部的抗氧化能力：
- 紋狀體SOD活性：對照組約2.1 U/mg，PS128組提升至約5.5 U/mg。
- 紋狀體GSH含量：對照組約2.2 µM/mg，PS128組提升至約5.0 µM/mg。
- 中腦SOD活性：對照組約3.1 U/mg，PS128組恢復至約8.2 U/mg。
4. 潛在機制對運動功能的支撐
PS128改善運動障礙的效果，與其對神經系統的保護作用密切相關：
- 紋狀體神經傳導物質(ng/g wet tissue)：
- 多巴胺 (DA)：對照組為2817±128，PS128組提升至4871 ± 278。
- 去甲腎上腺素 (NE)：對照組僅191±31，PS128組恢復至459 ± 80。
- 多巴胺神經元存活：
- 黑質中的TH+細胞數：對照組降至約100個，PS128組顯著回升至約190個（接近正常鼠的200多個）。
- 壓力激素：
- 血清皮質酮 (Corticosterone)：對照組飆升至約82 ng/mL，PS128組顯著降至約55 ng/mL。
研究數據綜覽
1. 行為學評估：PS128 對運動功能障礙的改善效果
研究採用MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine）誘導的小鼠PD模型，此模型能重現人類「腸道先行（gut-first）」的發病路徑，並透過三項標準化行為測試評估運動表現：
- 單桿測試（Pole Test）：評估運動靈活性與反應速度。PS128組小鼠的轉身時間（T-turn）及下降總時間（T-total）均顯著縮短，反映神經反應效率的提升。
- 窄梁測試（Narrow Beam Test）：評估平衡協調能力。PS128組小鼠通過窄梁的速度更快、步態失誤次數更少，顯示姿勢穩定性獲得改善。
- 轉輪測試（Rotarod Test）：評估運動耐力與平衡維持。PS128介入後，小鼠在旋轉輪上的停留時間顯著延長。上述三項測試結果一致顯示，PS128攝取量與運動功能改善程度呈正相關，具備劑量依賴性的行為學證據。
2. 神經保護機制：PS128 與 L-DOPA 的效益比較
| 評估項目 | PS128（精神益生菌） | L-DOPA（傳統藥物） |
| 運動症狀改善 | 顯著 | 顯著 |
| 黑質多巴胺神經元存活率 | 顯著提升 | 無顯著影響 |
| BDNF / NGF 神經滋養因子 | 顯著上調 | 無顯著影響 |
| 膠質細胞活化抑制（GFAP / Iba1） | 顯著下調 | 無顯著抑制 |
| 兒茶酚胺恢復（DA / NE） | 部分恢復DA；完整恢復正腎上腺素（NE） | 部分補充多巴胺 |
- L-DOPA 屬於症狀補償療法，無法抑制黑質（substantia nigra, SN）多巴胺神經元的持續退化。
- PS128展現疾病修飾（disease-modifying）潛力，能在結構層面保護黑質紋狀體（nigrostriatal）路徑，並同時降低神經炎症標記物的表達。
- 兒茶酚胺的完整恢復具有重要意義，因正腎上腺素系統的失衡與PD的神經炎症進程密切相關。
3. 抗氧化機制：甲硫胺酸－穀胱甘肽代謝路徑
本研究顯示，PS128的神經保護效應並非透過傳統益生菌路徑（即短鏈脂肪酸，SCFAs）介導，實驗中SCFAs含量並無顯著增加。
- PS128顯著上調腸道中甲硫胺酸（Methionine）的生物合成相關基因模組。
- 甲硫胺酸為穀胱甘肽（Glutathione, GSH）合成的關鍵前驅物，此代謝路徑構成腸道至大腦的抗氧化傳遞橋樑。結果顯示，PS128攝取後顯著恢復了黑質紋狀體路徑中的以下抗氧化能力：
- 超氧化物歧化酶（SOD）活性上升
- 穀胱甘肽（GSH）含量恢復
- 過氧化氫酶（Catalase）與穀胱甘肽過氧化酶（GPx）活性增加
- 抗氧化酶的恢復，與腦源性神經滋養因子（BDNF）及神經生長因子（NGF）的上調具有關聯性，顯示氧化壓力的緩解與神經修復機制存在協同效應。
4. 腸道菌相調節：靶向促炎菌群的免疫機制
- PS128介入後，腸道中腸桿菌科（Enterobacteriaceae）豐富度顯著下降。腸桿菌科為PD患者腸道菌相失衡中常見的過度增生菌群，其主要有害毒素包括脂多醣與肽聚糖（peptidoglycan）。
- 統計分析顯示，腸桿菌科豐富度與大腦促炎因子TNF-α呈正相關，與抗氧化酶SOD呈負相關。此相關性支持「腸道菌相失調驅動中樞神經炎症」的假設。
- PS128透過抑制腸桿菌科的增生，減少LPS及肽聚糖的合成，從而降低循環系統中的內毒素負荷，阻斷腸道炎症訊號向中樞神經系統的傳遞。
科學意義與未來展望
本研究在動物模型中確認，植物乳桿菌PS128能透過「腸腦軸線」發揮多標靶神經保護作用：同時調節腸道菌相、抑制LPS發炎反應，並提升黑質紋狀體的抗氧化防禦能力。
相較於L-DOPA僅能補充多巴胺，PS128展現出潛在的「疾病修飾」價值，有望在現有藥物治療之外，提供減緩神經退化進程的輔助選項。
目前研究仍停留在臨床前階段。後續需進一步驗證人體腸道菌相的差異，並深入探討PS128與L-DOPA聯合用藥的協同效果，以建立更完整的神經退化性疾病預防與輔助治療策略。
