期刊資訊：《Int J Mol Sci》2023, Vol. 24, Issue. 7, 6794
研究團隊：Lee YZ, Cheng SH, Chang MY, Lin YF, Wu CC, Tsai YC.
論文題目：Neuroprotective Effects of Lactobacillus plantarum PS128 in a Mouse Model of Parkinson’s Disease: The Role of Gut Microbiota and MicroRNAs
本研究探討了精神益生菌 PS128在帕金森氏症小鼠模型中的神經保護作用。研究發現，口服PS128能顯著改善小鼠的運動障礙，並有效減少多巴胺神經元的流失與腦部的發炎反應。
實驗數據指出，PS128透過調節腸道菌相，進而調控特定的高活性微小核糖核酸miR-155-5p及其靶向蛋白SOCS1，達到抑制神經發炎的效果。此外，PS128還能提升腦部神經滋養因子 (BDNF) 的表現，維持神經系統的穩定，強調了腸腦軸線在帕金森氏症治療中的潛力，並為益生菌作為該疾病的輔助療法提供了科學證據。
miR-155-5p 在帕金森氏症的神經發炎中扮演什麼角色？
在帕金森氏症的神經發炎機制中，miR-155-5p被視為一種關鍵的促發炎微小RNA（microRNA），在調節免疫反應和神經退化過程中扮演重要角色。其具體作用如下：
- 負向調節SOCS1以促進發炎：miR-155-5p是細胞激素訊號抑制因子 1（SOCS1）的負向調節因子。SOCS1是大腦中抑制發炎反應的關鍵抑制劑，而miR-155-5 會抑制SOCS1的表現。當SOCS1減少時，大腦失去了抑制發炎的機制，因而導致神經發炎加劇。
- 介導小膠質細胞的活化與極化：miR-155-5p的異常表現會影響小膠質細胞（大腦中的免疫細胞）的狀態，誘導其向促發炎型「極化」。這會導致促發炎因子（如 TNF-α、IL-1β 和 iNOS）的釋放量增加，進而造成黑質部多巴胺神經元的變性與喪失。
- 在多個組織中表現量上升：在帕金森氏症小鼠模型中，miR-155-5p的表現量在近端結腸、中腦和紋狀體中均顯著升高。這種跨組織的升高趨勢與運動障礙及神經發炎程度密切相關。
作為治療靶點：研究發現，給予植物乳桿菌PS128能顯著降低miR-155-5p的水平，進而上調SOCS1的表現。此調節過程與減輕小膠質細胞活化、減少促發炎細胞激素以及改善運動缺陷（如轉棒測試和窄木條行走測試的表現）直接相關。
PS128 如何透過腸道菌群降低 miR-155-5p 的表現？
植物乳桿菌PS128主要是透過重塑腸道菌群的組成，進而調控miR-155-5p/SOCS1訊號通路來降低miR-155-5p的表現。
具體的作用機制如下：
- 修復腸道菌相失衡：在帕金森氏症模型中，魚藤酮（Rotenone）會導致腸道菌群失調。PS128的介入能顯著改變並恢復糞便微生物的組成。
- 增加特定有益菌屬：PS128介入後，顯著提升了比菲德氏菌 (Bifidobacterium) 和魯米諾克氏菌屬 (Ruminiclostridium_6) 的相對豐富度。研究發現，這兩種菌屬的表現量與組織中miR-155-5p的水平呈顯著負相關。
- 減少有害菌屬：PS128降低了擬桿菌屬 (Bacteroides) 與阿里斯提氏菌屬 (Alistipes) 的豐富度，這兩類細菌被發現與miR-155-5p的表現呈正相關。
- 調節腸腦軸訊號：透過上述腸道菌群的改變，PS128能夠影響腸道與大腦（中腦及紋狀體）中的microRNA表現。當特定益菌增加時，會抑制促發炎的miR-155-5p產生，進而解除其對SOCS1的抑制作用。
PS128 如何透過比菲德氏菌保護大腦？
PS128介入後所增加的比菲德氏菌 (Bifidobacterium)，對大腦及減緩帕金森氏症症狀具有以下具體好處：
- 改善運動協調與平衡能力：研究顯示，比菲德氏菌的豐富度與轉棒測試（rotarod test）的停留時間呈顯著正相關，並與窄木條行走測試（narrow beam test）的耗時呈負相關。亦即比菲德氏菌越多，受試對象的運動障礙則愈輕微，平衡感愈佳。
- 抑制神經發炎關鍵路徑：比菲德氏菌在調節miR-155-5p/SOCS1通路中扮演重要角色。它與大腦（中腦與紋狀體）中的促發炎因子miR-155-5p表現量呈負相關，同時與具保護作用的SOCS1蛋白水平呈正相關。透過此調節能幫助大腦抑制過度的免疫反應。
- 預防多巴胺神經元喪失：作為PS128調節腸腦軸的一部分，比菲德氏菌的增加有助於減少黑質部多巴胺神經元的死亡，並減輕小膠質細胞的異常活化。
- 抑制有害菌引起的連帶發炎：比菲德氏菌能抑制病原菌（如大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌）的過度生長。在帕金森氏症患者中，這些病原菌常因菌相失衡而增加，進而加劇腸道及大腦的神經發炎。
- 提升抗發炎細胞激素：整體機制顯示，比菲德氏菌的增加與大腦中IL-10（抗發炎細胞激素）的提升以及TNF-α（促發炎細胞激素）的下降有關聯，有助於維持大腦環境的穩定。
研究數據綜覽
1. 運動功能改善
- 轉棒測試中，藥物組留存時間約為PS128組的1.64倍；窄木條行走測試中，兩組行走時間差距僅1.08倍，顯示PS128對平衡功能的改善效果接近臨床標準藥物。
- 上述結果支持PS128作為帕金森氏症現行藥物療法的輔助治療劑（adjunctive agent）的定位。
2. 多巴胺神經元保護
- 魚藤酮處理使黑質部TH⁺神經元數量減少約30%；PS128介入可顯著回復神經元存活率並穩定紋狀體多巴胺水平。
- 此保護效果作用於神經元凋亡的上游，機制有別於左旋多巴是以補充多巴胺為主的標準治療策略。
3. 核心分子機制：miR-155-5p／SOCS1路徑
- 魚藤酮誘導後，促炎性 miR-155-5p 在紋狀體、中腦及近端結腸均顯著上調；PS128介入可同步下調腸道與腦部的 miR-155-5p，並回復其靶基因SOCS1的表現（兩者呈顯著負相關，r=−0.7571）
- 近端結腸 miR-155-5p 的先行變化，為腸腦軸「由腸至腦」的訊號傳遞方向提供分子層面的直接支持證據。
4. 腸道菌相重塑
- 16S rRNA定序（公認的細菌分類指標）顯示PS128介入後，菌相出現顯著變化：
- 增加：Bifidobacterium 及 Ruminiclostridium_6 豐富度上升，與 miR-155-5p 下調及 SOCS1 提升呈正相關。
- 減少：Bacteroides 及 Alistipes 豐富度降低（此二菌屬在 PD 患者腸道中常見過度增生，且與促炎指標呈正相關）。
5. 神經滋養因子與抗炎效果
- PS128 顯著抑制微膠質細胞活化，並將BDNF及其受體的表現提升至高於健康對照組基準值的水平。
- 魚藤酮模型中 BDNF 基礎值並未顯著下降，PS128 的效果因此反映了主動強化神經元韌性，而非單純防止損耗。
科學意義與未來展望
這項研究在目前帕金森氏症益生菌領域中，提供了涵蓋行為學、神經組織學、菌相定序與分子生物學的跨系統機制證據。結果確認 PS128 的神經保護效果並非來自單一路徑，而是透過腸道菌相重塑、miR-155-5p／SOCS1 軸線調控與 BDNF 系統強化三者的協同作用共同達成。
在方法論上，近端結腸的 miR-155-5p 變化早於腦部出現，為腸腦軸「由腸至腦」的訊號傳遞方向提供了直接的分子層次支持，也凸顯腸道微生物作為神經炎症介入靶點的研究潛力。
值得注意的是，魚藤酮誘導的動物模型雖能重現帕金森氏症的部分神經病理特徵，但在疾病進展速度與菌相組成上，與臨床患者仍存在差距。未來研究方向將聚焦於釐清 miR-155-5p 的具體靶點網絡、PS128 在不同疾病階段的介入效果，以及人體臨床試驗中菌相變化與神經炎症標記物之間的量化關聯，將會是動物模型發現轉化為臨床應用的關鍵一步。
