期刊資訊：《J Psychiatr Res》2023, Vol. 166, 1-9
研究團隊：Kong XJ, Kang J, Liu K.
論文題目：Probiotic and intra-nasal oxytocin combination therapy on autonomic function and gut-brain axis signaling in young children and teens with autism spectrum disorder
本研究探討了益生菌與催產素聯合療法對自閉症譜系障礙（Autism Spectrum Disorder, ASD）青少年及兒童的影響。研究發現，相較於安慰劑或單一治療，PS128與噴鼻式催產素的組合，能更顯著地改善患者的自律神經功能與心率變異度（HRV）。
數據顯示，這種協同療法產生的生理變化與自閉症核心症狀（如社交障礙與異常行為）的減輕具有高度相關性。研究結論指出，腸腦軸線在自閉症病理中扮演關鍵角色，且自律神經指標可作為監測治療效果的重要生物標記，研究成果為未來開發更具成本效益且副作用較小的自閉症輔助療法提供了科學依據。
益生菌與催產素結合療法如何改善自閉症核心症狀？
植物乳桿菌PS128（Lactobacillus plantarum PS128）與催產素（Oxytocin, OT）結合療法主要透過腸腦軸調節自主神經系統與神經傳導，進而改善自閉症的核心症狀。
以下是結合療法改善ASD核心症狀的主要方式與機制：
顯著改善自主神經功能（Autonomic Function）
自主神經功能障礙在ASD患者中相當常見，通常表現為交感神經亢進或副交感神經活性降低。
- 提升心率變異度（HRV）：研究發現，接受結合療法的受試者在評估HRV的最核心時域分析指標上有顯著改善，包括RMSSD（均方根值）、SDNN（標準差）和pNN50（相鄰間期差值大於 50 毫秒的百分比）。
- 增強迷走神經活性：這些HRV指標的提升反映了心臟迷走神經（副交感神經）功能的增加。
- 協同效應：與單獨使用益生菌或單獨使用催產素噴霧相比，結合療法對 HRV指標的改善更為顯著。
生理指標與核心症狀的改善呈正相關
研究指出，自主神經系統指標的變化與ASD行為量表的得分改善密切相關：
- 社交行為改善：HRV指標（如pNN50）的增加與社交反應量表（SRS）總分及其亞量表（包括社交覺知、認知、溝通、舉止和動機）得分的降低（即症狀改善）顯著相關。
- 異常行為減少：平均心率的變化與異常行為檢核表（Autism Behavior Checklist, ABC）總分的改善相關。這顯示自主神經功能的調節可能有助於減輕ASD患者的過度焦慮或情緒不穩等特徵。
優化催產素信號傳導機制
催產素對社交認知和情緒調節至關重要，但外源性催產素（如鼻噴劑）具有半衰期短、難以穿透血腦障壁等限制。
- 內外源補充互補：植物乳桿菌PS128被認為可能像某些羅伊氏乳桿菌（L. reuteri）菌株一樣，透過迷走神經依賴路徑促進內源性催產素的釋放。
- 更穩定的療效：益生菌產生的內源性催產素較外源性補充更自然、穩定且持久。兩者結合能更有效地針對催產素信號傳導進行治療，建立更有效的治療模式。
調節神經傳導物質
研究指出，PS128在動物研究中顯示能增加腦部多巴胺（Dopamine）和血清素（Serotonin）的水平。這些神經傳導物質與社交獎勵機制及自主神經調節息息相關，進一步強化了結合療法對行為與社交功能的正面影響。
心率變異度（HRV）在自閉症診斷中扮演什麼角色？
心率變異度（HRV）非侵入性的生物標記（Biomarker），反映患者自主神經系統的狀態。
以下是HRV在自閉症診斷中的具體角色與功能：
作為自閉症的共通性生物標記
來源指出，HRV降低被視為自閉症患者中的一個共通標記（Common marker）。HRV代表了自主神經系統中交感神經與副交感神經（迷走神經）之間的平衡狀態。
研究顯示，ASD患者通常存在自主神經功能障礙，表現為心率較高、對任務的反應性降低以及整體HRV降低。
反映自閉症的核心症狀嚴重度
HRV與自閉症的核心症狀有著顯著的相關性，這使其成為評估病情的量化工具：
- 社交與溝通功能：HRV衍生的參數（如pNN50）與社交反應量表（SRS）的得分密切相關。當HRV改善（反映迷走神經活性增加）時，患者的社交覺知、溝通和動機等核心症狀通常也會隨之改善。
- 行為模式：HRV的呼吸性竇性心律不整（Respiratory Sinus Arrhythmia, RSA）指標，被發現能預測限制性與重複性行為的嚴重程度。
用於臨床篩查與診斷輔助
由於HRV指標能反映自閉症患者特有的神經生理狀態，研究提及自律神經系統指標不僅可用於監測治療效果，還能協助進行自閉症的篩查與診斷。例如，嬰兒時期心臟活動的軌跡已被發現能差異性預測未來的自閉症和焦慮症狀。
自閉症亞型的分類基礎
HRV有助於更精準地對自閉症進行分型。研究提及，根據不同的自主神經指標（包括 HRV）將自閉症總結為五種亞型，每種亞型都與不同的神經傳導物質和路徑相關聯。這種基於生理指標的分類方式，有助於未來實現更個人化的精準診斷與治療。
提供神經解剖學與功能深度的洞察
根據「神經內臟整合模型」，大腦中負責自主神經調節與社交情緒調節的區域是重疊的。因此，HRV的測量能讓臨床醫師更深入了解患者社交溝通障礙背後的生物學機制。
結合療法除了改善 HRV 還有哪些效果？
益生菌與催產素的結合療法除了顯著改善HRV外，在自閉症的核心症狀、整體臨床表現、腸道菌群以及神經生理指標方面也展現出多重正面效果：
改善自閉症核心行為症狀
結合療法能有效減輕 ASD 的核心行為缺陷，具體表現在多項標準化評估量表上：
- 社交能力提升：在社交反應量表（SRS）中，受試者在社交覺知、社交認知、社交溝通、社交舉止和社交動機等亞量表上的得分均有改善，顯示其社交互動能力增強。
- 異常行為減少：異常行為檢核表（ABC）的總分呈現改善趨勢，這與自主神經系統功能的調節（如平均心率的變化）密切相關。
整體臨床表現顯著進步
- 臨床整體評量（CGI-I）：研究發現，只有在結合療法組中觀察到「臨床整體印象進步量表（CGI-I）」的顯著改善。這代表醫師或評估者觀察到患者在接受治療後，整體症狀有實質性的進步。
優化腸道微生態與功能
- 菌群剖面改變：結合療法對腸道微生物群的組成和功能產生了比單一療法更顯著的正面影響。此協同效應被認為是透過腸腦軸調節大腦功能的關鍵基礎。
調節神經生理與生化指標
- 降低平均心率：結合療法能降低ASD患者通常較高的基礎心率（Mean HR），使其趨於穩定，這反映了交感神經過度亢進狀態的緩解。
- 優化催產素信號傳導：更自然且穩定調節催產素路徑。PS128可能透過迷走神經促進內源性催產素的釋放，而外源性噴霧則提供即時補充，兩者互補使治療效果更持久。
- 潛在調節神經傳導物質：PS128在動物研究中顯示能增加腦部多巴胺和血清素的水平，這些物質與社交獎勵及情緒穩定直接相關。
臨床數據綜覽
1. 研究設計與受試者
- 採雙盲隨機對照設計，共納入35名年齡介於3至25歲的自閉症類群障礙患者
- 分為三組介入條件：
- 單獨口服益生菌（L. plantarum PS128）
- 單獨鼻內噴霧催產素（intranasal oxytocin, IT-OT）
- PS128與 IT-OT聯合療法
- 主要評估指標為心率變異度（HRV）及相關自主神經系統參數
2. 聯合療法之協同效應
- 聯合療法在調節自主神經功能方面的效益顯著優於兩種單一介入療法
- 關鍵HRV指標之組間比較：
- RMSSD（反映副交感神經（迷走神經）活性及情緒調節能力）：聯合療法組達 p=0.0005，顯著優於單獨益生菌組（p=0.023）及單獨催產素組（p=0.015）
- pNN50（反映迷走神經張力）：聯合療法組達 p=0.0012
- 上述結果顯示，腸道菌群介入與神經胜肽補充之結合可產生超加成（supra-additive）的神經生理效益
3. 催產素療效之限制與腸腦軸介入機制
- 外源性鼻內催產素存在以下生理限制：
- 跨越血腦屏障的效率有限
- 藥效持續時間短暫
- 個體間吸收與反應差異顯著
- 特定益生菌菌株（如 L. reuteri 羅伊氏乳桿菌）已被證實可透過迷走神經傳入路徑，活化下視丘旁室核，進而促進內源性催產素分泌。
- PS128具備類似的腸腦軸訊號機制，兩種催產素來源的結合可能形成互補作用：
- 外源性IT-OT：提供即時但短效之受體刺激
- 益生菌誘導之內源性催產素：透過迷走神經介導，產生較持續且符合生理節律的分泌模式
4. 基線臨床特徵與治療反應之相關性
- 基線症狀嚴重程度與自主神經改善幅度之間存在顯著正相關，提示治療反應具基線依賴性，基線社會反應量表 (SRS) 與異常行為檢核表 (ABC) 得分較高之受試者，其平均心率 (Mean HR) 之改善更為顯著。
- 基線催產素濃度可作為預測治療反應的潛在指標，為ASD個人化醫療提供了科學依據。
科學意義與未來展望
這項研究在自閉症類群障礙（ASD）的神經生物學治療領域，具有方法論與臨床雙重意義。研究確立了心率變異度（HRV）作為 ASD 介入研究中非侵入性生物標誌物的可行性—對自主神經功能的客觀量化，有效補充了傳統行為量表評估的主觀侷限。
更值得關注的是，PS128 與鼻內催產素的協同效益，支持了「多靶點腸腦軸調控」策略的理論基礎：同步改善腸道菌相組成與中樞神經胜肽系統，可能達到單一催產素介入難以實現的神經調節深度。此外，基線症狀嚴重度與催產素水平對治療反應的預測價值，也為 ASD 精準醫療的生物標誌物框架，提供了初步的實證依據。
未來研究方向將聚焦於三個面向：擴大樣本量以提升統計效力、進行更長期的追蹤以確認療效持續性與安全性，以及釐清 PS128 促進內源性催產素分泌的具體神經傳導機制—這也是實現 ASD 亞型分層個體化治療的關鍵基礎。
