期刊資訊：《Nutrients》2019, Volume. 11, Issue. 10, 2409
研究團隊：Lin A, Shih CT, Huang CL, Wu CC, Lin CT, Tsai YC.
論文題目：Hypnotic Effects of Lactobacillus fermentum PS150 on Pentobarbital-Induced Sleep in Mice
研究探討了發酵乳桿菌PS150（Lactobacillus fermentum PS150）對改善睡眠的顯著助眠潛力。這項發表於《Nutrients》期刊的動物實驗，採用睡眠科學領域常用的戊巴比妥誘導睡眠模型（pentobarbital-induced sleep model）—透過標準化的藥物誘導方式，客觀評估益生菌對入睡速度與睡眠時長的影響。
實驗結果顯示，攝取PS150能顯著縮短入睡時間、延長睡眠持續時間，且效果優於其他同類菌種，具有高度的菌株特異性。值得注意的是，PS150的助眠效果具有時間與劑量相關性，對咖啡因引起的睡眠障礙同樣有緩解作用。
PS150可能透過調節下視丘中腺苷A1受體的基因表現來影響睡眠的機制。PS150益生菌展現了透過菌腸腦軸調節中樞神經系統的潛力，為PS150作為改善失眠的天然膳食補充品提供了科學依據。
PS150與常見助眠藥物有什麼不同？
PS150與常見助眠藥物（如實驗中使用的抗組織胺藥物苯海拉明DIPH）在多個面向有所不同：
1. 作用範圍與指標的差異
- 睡眠參數的改善：連續攝取14天的PS150菌株，顯著縮短了入睡潛伏期（縮短入睡所需時間）、延長了睡眠持續時間，並縮短了恢復時間（甦醒後恢復活動所需的時間）。
- 助眠藥物的侷限：相較之下，苯海拉明（DIPH）在實驗中僅能延長睡眠持續時間，對於縮短入睡潛伏期或改善甦醒後的恢復時間並沒有顯著效果。
2. 對咖啡因干擾的應對能力
- PS150的睡眠保護作用：PS150能減輕由咖啡因引起的睡眠障礙，特別是能抵消咖啡因導致的睡眠時間縮短。
- 藥物的限制：實驗顯示，藥物控制組（DIPH）無法減輕咖啡因對睡眠持續時間的負面影響。
3. 作用機制的不同
- 腺苷受體調節：PS150的機制可能與增加下視丘中腺苷A1受體 (A1R) 的基因表現有關。腺苷是一種抑制性神經傳導物質，有助於促進睡眠。
- 抗組織胺途徑：苯海拉明則是透過抗組織胺途徑（阻斷組織胺H1受體）來發揮催眠作用。
4. 發揮作用的時間特性
- 時間與劑量依賴性：PS150的效果具有時間依賴性，通常需要連續攝取（例如7-14天以上）才會顯現效果，這可能與其需要在腸道定殖並透過「菌腸腦軸 (MGBA)」逐漸調節有關。
- 速效性藥物：傳統助眠藥物通常是單次給藥（如實驗中在測試前30分鐘給藥）即可產生立即性的效果，但不建議長期使用。
5. 對自發運動與覺醒後的影響
- 活動力不變：PS150不會改變小鼠的自發運動能力，且理想的助眠效果不應影響睡醒後的清醒狀態，PS150在縮短恢復時間方面的表現符合此一特點。
- 藥物副作用：苯海拉明（DIPH）在實驗中被觀察到會改變小鼠在開放場域測試中的運動活動（增加在中央區域的時間與總移動距離），可能反映出其藥理活性對神經系統產生的其他負面影響。
6. 安全性與長期使用
- 安全分類：PS150屬於精神益生菌，在分類上被認為是安全的膳食補充劑（具備EFSA建議的QPS安全資格證明），適合作為傳統助眠藥物的替代方案。
- 藥物依賴與風險：許多用於治療失眠的藥物由於潛在的不良反應，通常不建議長期依賴使用。
什麼是腺苷A1受體？它如何影響睡眠？
腺苷A1受體（Adenosine A1 receptor, A1R）分布於大腦中，主要與抑制性神經傳導物質「腺苷（Adenosine）」結合。腺苷及其受體系統在調節睡眠與覺醒週期中扮演著核心角色。
以下是腺苷A1受體影響睡眠的主要方式：
1. 抑制覺醒相關神經元
腺苷能透過與A1受體結合，降低下視丘中食慾素（Orexinergic）與組織胺（Histaminergic）神經元的活性。由於這兩類神經元主要負責維持清醒狀態，當它們的活性被抑制時，便能有效促進睡眠。
2. 促進非快速動眼期（NREM）睡眠
在下視丘的結節乳突核（Tuberomammillary nucleus）中，腺苷透過A1受體抑制組織胺系統，進而促進非快速動眼期（NREM）睡眠，此機制有助於啟動睡眠並維持睡眠的深度。
3. 對抗咖啡因的干擾
咖啡因是腺苷受體的拮抗劑，會干擾腺苷的正常功能。研究指出，PS150能夠顯著增加下視丘中A1受體的基因表現，有助於增強腺苷系統的信號傳遞，進而減輕由咖啡因引起的睡眠障礙。
除了 A1 受體，PS150 會影響 GABA 分泌嗎？
研究結果顯示PS150並非透過自身分泌GABA，機轉路徑如下：
1. PS150並不直接產生 GABA
- 實驗結果：研究人員對PS150進行了體外測試，觀察其是否能從前驅物（麩胺酸鈉）合成GABA。結果顯示，透過薄層層析法（TLC）分析其培養上清液後，PS150並不會產生 GABA。
- 菌株差異：文獻中雖提到某些特定的乳酸桿菌屬（Lactobacillus spp.）菌株具有合成GABA的能力，且被視為「精神益生菌」的特徵之一，但 PS150並不具備此特性。
2. 與GABA受體的間接關聯
- 藥物作用機制：本研究使用的實驗模型是「戊巴比妥（Pentobarbital）誘導睡眠」。戊巴比妥是一種會活化中樞神經系統中GABA A型受體的藥物，進而產生鎮靜與催眠效果。
- 協同效果：PS150能夠縮短入睡所需時間並延長睡眠持續時間，這顯示它與活化GABA受體的藥物具有協同改善睡眠的效果，但並非直接分泌GABA。
研究重點摘要
1. 菌株專一性
- 研究比較三株發酵乳桿菌：PS150、PCC（市售腸胃保健益生菌）與 ATCC 14931（分類學模式菌株）。
- 每日10⁹ CFU、連續14天投予下，僅PS150顯著縮短入睡潛伏期並延長睡眠持續時間（p<0.05）；另兩株無顯著效果。
- ERIC-PCR等基因指紋分析顯示PS150與PCC屬同一遺傳譜系，但僅 PS150具助眠活性。
- 益生菌功能具高度菌株專一性，基因親緣相近並不保證相同的生理作用。
2. 與抗組織胺類助眠藥的比較
- 藥物對照採苯海拉明（DIPH，20 mg/kg），為臨床常見抗組織胺類助眠成分。
- DIPH僅延長睡眠持續時間，對入睡潛伏期與甦醒時間無顯著改善。
- PS150則同時縮短入睡潛伏期並延長睡眠持續時間，作用面向較完整。
- 安全性觀察：曠野測驗中DIPH會改變運動活性，PS150則否，顯示其未造成明顯運動抑制。
3. 對咖啡因誘導睡眠干擾的緩解
- 咖啡因（15 mg/kg）會延長入睡潛伏期、縮短睡眠持續時間，用以模擬短期睡眠干擾。
- 連續投予PS150（10⁹ CFU／天）28天後，可顯著縮短入睡潛伏期（p<0.05），並恢復咖啡因所減少的睡眠持續時間。
- 相同條件下DIPH無法恢復此減少的睡眠持續時間，顯示PS150於此情境作用相對較強。
- 時間依賴性：此效果於第28天較明顯出現。
4. 劑量與時間依賴性——有效劑量與作用時序
- 劑量閾值：每日10⁹ CFU有效；10⁸ CFU則無睡眠改善。
- 作用時序（以有效劑量投予）：睡眠持續時間於第4天、入睡潛伏期於第7天、甦醒時間於第14天起改善。
- PS150需先於腸道定殖並與宿主菌群互動，再經菌腸腦軸逐步調節睡眠，因而呈現時間時間依賴。
5. 作用機制：下視丘腺苷A1受體
- 連續投予PS150菌株28天，可顯著上調未受咖啡因處理小鼠下視丘中腺苷A1受體（A1R）的基因表現量（mRNA層次，p<0.05）。
- A2A受體（A2AR）與腺苷合成酵素NT5e則無顯著變化。
- 腺苷為抑制性神經傳導物質，可經A1R抑制食慾素與組織胺神經元活性而促進睡眠。
科學意義與未來展望
本研究具有兩項重要的科學意義：首先，它是最早以單一益生菌菌株系統性檢驗助眠潛力的研究之一；其次，研究將行為層面的助眠效果，直接連結至下視丘腺苷A1受體的基因表現，為「益生菌如何透過菌腸腦軸影響睡眠」提供了初步的機制線索。
相較於傳統安眠藥透過強制抑制中樞神經來誘導睡眠，PS150的作用模式更接近調節內源性睡眠訊號——且實驗顯示不影響清醒後的運動活性，提示其不具明顯的鎮靜殘留效應。就安全性而言，PS150所屬菌種已獲歐洲食品安全局（EFSA）合格安全推定（QPS）認證，作為天然膳食補充品的使用基礎相對穩固。
此研究對象為小鼠、採藥物誘導睡眠模型、尚未使用多項生理睡眠檢查與排除戊巴比妥與益生菌的交互作用。未來仍需以腦電圖（EEG）、肌電圖（EMG）釐清其對睡眠架構的實際影響，並經人體臨床試驗驗證。
研究團隊於2021年（Scientific Reports）已以多項生理睡眠檢查觀察到：PS150可回復「初夜效應」壓力模型小鼠的非快速動眼（NREM）睡眠時間，為此機制補上更直接的生理證據。
整體而言，PS150在益生菌與睡眠的研究領域中，提供了一個科學邏輯清晰、機制假說可驗證的起點——也讓天然助眠的可能性，從概念更進一步走向科學實證。
