期刊資訊：《Autism》2024. Vol. 28, Issue. 9, 2267-2281
研究團隊：Wong LC, Hsu CJ, Wu YT, Chu HF, Lin JH, Wang HP, Hu SC, Tsai YC, Tsai WC, Lee WT.
論文題目：Investigating the impact of probiotic on neurological outcomes in Rett syndrome: A randomized, double-blind, and placebo-controlled pilot study.
雷特氏症（Rett Syndrome, RTT）是一種嚴重的 X 染色體連鎖神經發育障礙，因 MECP2 基因突變導致患者喪失語言能力、手部功能退化及肌張力不全（Dystonia）。最新臨床研究針對「腸腦軸輔助療法」進行探討，證實植物乳桿菌 PS128 對於 RTT 患者具有良好的耐受性。數據指出，補充 PS128 幫助顯著改善患者的認知發展與四肢運動障礙。雖然糞便分析顯示菌相豐富度未受影響，但證實 PS128 成功植入腸道並發揮調節作用，為神經系統受損症狀的緩解開拓了新的醫療可能性。
PS128 對雷特氏症患者的運動功能有哪些改善？
補充PS128在改善運動功能方面，特別是在減輕肌張力障礙的嚴重程度上有顯著效果：
1. 顯著改善肌張力障礙（Dystonia）
研究使用「柏克-范恩-馬斯登運動量表」（Burke–Fahn–Marsden Movement Scale, BFMMS）進行評估，結果發現：
- 總分顯著下降：PS128組的BFMMS總分改善程度顯著優於對照組（-12.19 vs -4.59，p=0.020）。
- 四肢症狀減輕：多變數回歸分析顯示，PS128對腿部（改善4.12分，p = 0.001）與手臂（改善3.90分，p=0.019）的肌張力障礙有顯著改善。
- 臨床重要性：與基準值相比，PS128組在手臂和腿部肌張力障礙的評分分別降低了約19.89%和22%，此改善幅度在臨床上具有重要意義。
2. 其他運動指標的評估結果
- 精細與粗大動作：在「慕蘭學習量表」（Mullen Scales of Early Learning, MSEL）中的精細動作（Fine Motor）與粗大動作（Gross Motor）分量表上，PS128組雖有顯示出變化，但與對照組相比未達統計上的顯著差異。
- 統一肌張力障礙評定量表（UDRS）：雖然PS128組的評分有所下降，但與對照組相比差異並不顯著。
3. 可能的改善機制
研究指出，PS128可能透過「菌腸腦軸」（Microbiota-Gut-Brain Axis）發揮作用。過去研究顯示，調節腸道菌群可能有助於：
- 調節單胺類神經傳遞物質：影響大腦中多巴胺等水平，進而改善運動功能缺陷。
- 增加腦源性神經營養因子（BDNF）：BDNF對於維持神經功能及運動控制尤其重要。
- 減輕氧化壓力與發炎：雷特氏症患者常有系統性氧化壓力，PS128可能有助於緩解此狀況。
除了改善運動功能，PS128對認知的影響為何？
PS128益生菌除了能改善運動功能，在認知功能方面也顯示出正向的影響趨勢與具備臨床意義的進步：
1. 整體認知發展水平的提升
研究使用MSEL來評估患者的認知發展情況。主要發現如下：
- 顯著進步：在經過16週的試驗後，透過多變數回歸分析（調整年齡與基準分）顯示，PS128組的整體認知發展水平比對照組顯著改善了 3.09個月（p=0.033）。
- 臨床意義：由於患者在試驗開始時的平均認知發展水平約為28個月，此3.09個月的進步代表了約有10%的提升，在臨床上被視為具有重要意義的改善。
2. 視覺功能的改善趨勢
在MSEL的各個分量表（包括視覺接收、語言理解、語言表達、精細動作等）中，雖然個別分量表未達統計上的顯著差異，但觀察到：
- 視覺接收（Visual Reception）：PS128組在視覺功能方面表現出改善的趨勢，與對照組相比提升了約1.65個月（p=0.069）。
3. 可能的認知改善機制
研究討論中提到，PS128可能透過以下路徑影響認知：
- 提升BDNF水平：腦源性神經營養因子（BDNF）在認知功能中扮演關鍵角色，而雷特氏症患者的大腦BDNF水平通常較低。過去研究顯示 PS128有助於增加中樞神經系統中的BDNF表達，這可能是改善認知的關鍵。
- 菌腸腦軸調節：透過調節腸道菌群及其代謝產物（如短鏈脂肪酸），PS128可能影響了與認知和行為相關的神經傳遞物質或信號分子。
腸道菌群如何透過「腸腦軸」影響雷特氏症的病情？
腸道菌群透過「菌腸腦軸」（Microbiota-Gut-Brain Axis）與大腦進行雙向溝通，進而影響雷特氏症的病情進展與症狀表現。以下是其運作機制與影響方式：
1. 雙向溝通系統
菌腸腦軸是一個涉及免疫、激素（荷爾蒙）與神經訊號的複雜通訊網路，連結了胃腸道（GIT）與中樞神經系統（CNS）。研究指出，腸道菌群的失衡會導致此軸線的功能障礙，進而與多種神經系統疾病的發病機制相關。
2. 雷特氏症患者的腸道失衡（Dysbiosis）
雷特氏症患者普遍存在腸道菌群失調的現象，其特徵包括：
- 促發炎狀態：患者的腸道環境呈現促發炎反應。
- 菌群豐富度降低：腸道微生物的物種多樣性減少。
- 代謝產物改變：短鏈脂肪酸（SCFAs）的分佈發生變化。 這些失調狀況被認為與雷特氏症病情的嚴重程度有相關性。
3. 對大腦功能的具體影響機制
腸道菌群及其產物能透過以下途徑調節大腦生理：
- 調節神經傳遞物質：腸道菌群能影響大腦中單胺類物質（如多巴胺、去甲腎上腺素和血清素）的水平。在RTT患者中，這些物質的水平通常較低，會導致運動缺陷與肌張力障礙。
- 提升神經營養因子（BDNF）：BDNF對於認知功能與神經保護至關重要。研究顯示補充 PS128 等特定益生菌能增加中樞神經系統中的 BDNF 表達，有助於緩解RTT患者的認知與神經損傷。
- 減輕氧化壓力與發炎：RTT患者常伴隨系統性氧化壓力。特定的益生菌株能減少促發炎細胞因子，減輕神經炎症及氧化壓力，從而改善運動功能。
- 信號分子與代謝物：雖然PS128的介入可能不一定會改變整體菌群的組成，但它可能透過改變代謝產物或其他信號分子來影響大腦功能。
4. 補充PS128的作用
補充PS128益生菌能改善腸道環境，透過上述的菌腸腦軸路徑，臨床上已觀察到能顯著提升患者的整體認知發展水平，並減輕四肢肌張力障礙的嚴重程度。
腸道菌群透過調節神經遞質、提升腦部營養因子以及控制發炎反應，在RTT的病情調控中扮演了關鍵角色。
研究數據綜覽
1. 背景與病理機制
- 疾病定義：雷特氏症（Rett Syndrome, RTT）為一種嚴重的 X 染色體連鎖神經發育障礙，主要由 MECP2 基因突變引起，臨床特徵為語言能力喪失、手部功能退化、肌張力不全（Dystonia）及運動功能障礙。
- 介入路徑：既往研究指出菌腸腦軸（Microbiota-Gut-Brain Axis）在神經系統疾病中發揮關鍵作用。本研究旨在探討透過補充特定益生菌調節腸道微生態，是否能改善基因缺陷導致的神經功能表型。
2. 介入物質與神經生物學機制
- 介入菌株：植物乳桿菌PS128，定義為具備神經活性之「精神益生菌」（Psychobiotics）。
- 作用機轉：動物實驗模型顯示，PS128可調節大腦紋狀體中的多巴胺（Dopamine）與血清素（Serotonin）代謝，並提升腦源性神經滋養因子（BDNF）的表達。
- 功能影響：BDNF的增加有助於支持神經元存活、促進突觸可塑性（Synaptic Plasticity），進而補償或修復受損的神經網絡功能。
3. 運動障礙改善數據（BFMMS量表）
本研究採用Burke–Fahn–Marsden運動量表（BFMMS）評估患者的肌張力不全與肢體控制能力，在為期16週的雙盲試驗後結果如下：
- 整體改善：PS128組BFMMS總評分相較於基線改善幅度達14%。
- 局部表現：下肢肌張力不全改善 22%；上肢肌張力不全改善19.89%。
- 統計分析：經多變量回歸分析，PS128組在總分改善上顯著優於對照組，估計領先值為8.05分。
4. 認知與發展年齡評估（MSEL量表）
研究利用Mullen早期學習量表（MSEL）的「發展年齡當量」（Age Equivalents, AE）進行跨年齡段的標準化衡量：
- 發展進程：經過16週治療，多變量回歸預估 PS128組的整體發展年齡提升了3.09個月。
- 臨床意義：相對於患者基線平均得分（約28個月），此增長代表約 10% 的功能性進步，對於神經退行性/停滯性疾病患者具有高度臨床顯著性。
5. 耐受性與臨床安全性分析
- 安全性紀錄：本試驗中益生菌組表現出極佳的安全性，僅一名受試者出現輕微稀便。
- 依從性數據：PS128組之受試者留存率為100%（0%退出率），優於對照組的 94.44%（5.56%退出率）。
- 藥物對比：相較於現行FDA核准藥物（如 Trofinetide）常見的胃腸道副作用，PS128作為輔助療法展現出更高的臨床可行性與耐受度。
科學意義與未來展望
本項先導研究（Pilot Study）初步證實了透過調節腸道微生態，介入單基因遺傳性神經障礙的巨大潛力。其科學價值在於：數據支持精神益生菌 PS128 具備跨越「腸腦軸」調節中樞神經系統的能力，特別在量化改善肌張力不全與提升認知發展年齡方面，展現了實質進步。此外，PS128 極高的耐受性，使其成為罕見疾病長期輔助治療的安全首選。
儘管先導試驗結果令人振奮，未來仍需更大規模的多中心臨床試驗，以驗證其長期療效與穩定性。後續研究應著重於釐清 PS128 調節神經傳導物質的具體分子通路，並探討不同基因突變亞型對益生菌介入的反應差異。這將有助於實現針對雷特氏症（Rett Syndrome）患者的精準微生物醫療輔助方案，為神經發育障礙的治療開闢新路徑。
