期刊資訊：《Nutrients》2021, Vol. 13, Issue. 5, 1552
研究團隊：Kong XJ, Liu J, Liu K, Koh M, Sherman H, Liu S, Tian R, Sukijthamapan P, Wang J, Fong M, Xu L, Clairmont C, Jeong MS, Li A, Lopes M, Hagan V, Dutton T, Chan SP, Lee H, Kendall A, Kwong K, Song Y.
論文題目：Probiotic and Oxytocin Combination Therapy in Patients with Autism Spectrum Disorder: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Pilot Trial
本研究探討了植物乳桿菌 PS128（Lactobacillus plantarum PS128）與催產素（Oxytocin）合併療法對於自閉症譜系障礙（ASD）患者的治療潛力。研究人員進行了為期28週的隨機雙盲臨床試驗，發現接受合併療法的組別在臨床整體印象改善量表（Clinical Global Impression – Improvement scale, CGI-I）上有顯著改善，且在社會行為與溝通表現上也呈現進步趨勢。 此外，本研究透過糞便微生物群分析發現，患者的腸道微生物群在合併治療後變得更加穩定，並觀察到多個具代表性的微生物核心樞紐（Microbial Hubs）。結果顯示，植物乳桿菌PS128與催產素之間具有潛在協同效應，有助改善自閉症的核心症狀。這項發現為透過腸腦軸線開發新型治療方案提供了重要的科學依據。
PS128 搭配催產素對自閉症症狀有何協同效應？
PS128搭配催產素（Oxytocin, OXT）在治療自閉症（ASD）症狀上展現了顯著的協同效應，主要展現在臨床改善、腸道菌群結構以及功能基因代謝路徑三個方面：
1. CGI-I 的顯著改善
研究發現，相較於安慰劑組，只有接受「PS128+催產素」合併治療的組別在臨床整體印象改善量表（CGI-I）中顯示出統計學上的顯著改善（p<0.05）。此外，聯合治療組在以下行為評估中也呈現出改善的趨勢：
- ABC異常行為檢核表 (Autism Behavior Checklist, ABC)：總分（p=0.077）與刻板行為分項（p=0.069）均有改善趨勢。
- SRS社會反應量表(Social Responsiveness Scale, SRS)：在社會認知分項（p=0.059）表現出明顯的改善趨勢。
2. 腸道菌群的重塑
研究透過網路分析發現，合併治療對於重組腸道菌群具有獨特的作用：
- 菌群樞紐（Microbial Hubs）增加：在合併治療後，核心菌群顯著增加，改善腸道健康、提升菌叢多樣性以及對疾病的防禦能力。
- 獨特的菌群組成：合併治療組出現了與單一治療組完全不同的關鍵菌群，包括Christensenellaceae R7、Ruminococcaceae UCG-002、Lachnospiraceae UCG-001、Blautia和Barnesiella。這些菌群多與促進丁酸產生、抗發炎及改善腸道健康有關。
3. 功能基因路徑的預測強化
預測性的功能分析顯示，合併治療組在多個重要的代謝與生理路徑中表現出更強的活性，包括：
- 轉運蛋白與ABC轉運體（ATP-binding cassette transporters）：這些路徑負責養分吸收與生理調節，在ASD模型中通常受到抑制。
- 能量與氨基酸代謝：如澱粉與蔗糖代謝、精氨酸（Arginine）與脯氨酸（Proline）代謝等路徑。
- 維生素代謝：特別對於硫胺素（Thiamine，維生素 B1）代謝的強化，有助於維持腸道生態系統健康。
4. 關鍵菌株與社會認知的關聯
研究特別指出 Eubacterium hallii 菌群與社會功能密切相關：
- 在基期時，該菌屬的豐度與SRS總分及社會認知評分呈顯著負相關（即豐度越高，社會功能越好）。
- 在聯合治療後，該菌屬增加的程度與社會認知功能的改善趨勢一致，進一步證實了其在協同治療中的重要角色。
研究中發現哪些腸道菌群與自閉症的社交認知改善相關？
腸道菌群中與自閉症社交認知改善最直接相關的是赫氏真桿菌群(Eubacterium hallii group)，此外，特定的菌群樞紐（Microbial Hubs）在合併治療的神經調節過程中亦發揮關鍵作用：
1. 核心關聯菌群：Eubacterium hallii group
研究指出，赫氏真桿菌群(Eubacterium hallii group)的豐富度與社交功能（特別是社交認知）有著強烈的關聯：
- 強負相關性：在治療前的基期分析中，發現該菌屬與SRS總分及社交認知（SRS cognition）分項分數呈顯著的負相關（Spearman’s rho = −0.97）。意味該菌屬豐富度愈高，患者的社交功能表現愈佳。
- 改善趨勢一致：在接受PS128與催產素合併治療的組別中，社交認知分數呈現改善趨勢，而此改善與Eubacterium hallii group的豐富度變化密切相關。
- 生理機制：該菌屬能利用葡萄糖、乙酸鹽（acetate）和乳酸鹽（lactate）產生丁酸（butyrate），有助於促進腸道健康。
2. 其他與行為症狀改善相關的關鍵菌群
除了社交認知，研究也發現幾種特定的菌群與ASD的刻板行為（Stereotypic Behavior）改善相關，且這些菌群在合併治療後成為了腸道網絡中的重要「樞紐（Hubs）」：
- 與刻板行為改善相關：在合併治療組中，Rikenelaceae、Alistipes、Christensenellaceae R7以及Ruminococcaceae UCG-002的數量變化與基期的ABC刻板行為分數呈正相關。
- 合併治療組特有的樞紐菌群：只有在「益生菌+催產素」的組別中，才觀察到以下菌群成為了腸道菌群網絡的樞紐，這些菌群通常與抗發炎和改善代謝有關：
- Blautia 與 Barnesiella：這兩者在ASD患者腸道中通常較少，能促進丁酸產生。
- Christensenellaceae R7、Ruminococcaceae UCG-002以及 Lachnospiraceae UCG-001。
3. 與言語功能相關的菌群
Lachnospiraceae (uncultured)：研究發現該菌屬在基期時與ABC量表中的「不當言語（Inappropriate Speech）」分數呈負相關，顯示其可能也對語言行為有影響。
對自閉症患者的血液發炎指標的重要發現？
研究指出，自閉症患者通常伴隨較高的發炎細胞激素和腦損傷指標（如GFAP、MBP和S100B），這些指標會觸發大腦中的神經膠細胞活化與發炎過程。
研究針對自閉症患者血液中的發炎與腦損傷指標（包括 S100B、IL-1β、GFAP 與 MBP）進行了測量，主要發現如下：
1. 血液發炎指標的下降趨勢
研究觀察到在治療後，特定的血液指標出現了下降的趨勢：
- S100B鈣結合蛋白（高水平通常與神經重症預後差有關）：在單獨接受催產素（OXT）治療的組別中，觀察到 S100B水平下降的趨勢較為明顯。
- 介白素-1β (IL-1β)：在「PS128+催產素」合併治療組中，IL-1β水平的下降趨勢比其他組別更為顯著。
2. S100B 水平與行為症狀的關聯
研究發現S100B的基期水平（治療前）與患者的行為問題嚴重程度有顯著的正相關：
- S100B水平越高，患者在ABC量表中的「易怒性（Irritability）」分數越高。
- S100B水平也與「過動/不配合（Hyperactivity/Non-compliance）」的分數呈正相關。這顯示血液中的S100B可能可以作為衡量自閉症行為問題嚴重程度的一個參考指標。
3. 關於催產素的水平
雖然研究也測量了血液中的催產素水平，但在四個組別（益生菌組、催產素組、合併治療組、安慰劑組）中，治療前後的血液催產素濃度均無顯著改變。
研究數據綜覽
1. 研究設計
- 研究類型：隨機、雙盲、安慰劑對照先導試驗（RCT）
- 受試對象：35名ASD患者
- 介入流程：前16週單獨給予 Lactiplantibacillus plantarum PS128（PS128），後續階段加入鼻噴催產素（intranasal oxytocin, OXT），總追蹤期28週
2. PS128 與催產素之臨床協同效應
- 與安慰劑組相比，PS128 + OXT組合療法在「臨床整體印象改善量表（CGI-I）」中達到統計顯著的改善（p<0.05）
- 組合療法在ASD核心社交行為症狀的緩解程度，優於單一療法及安慰劑，顯示兩者具有加成性臨床效益。
3. 腸道菌群網路結構之優化
- 組合療法顯著增加菌群間的節點連接數（edges，p<0.005），提升整體網路連通性
- 組合療法顯著增加「關節點（articulation points）」（維持菌群網路整體連通性之關鍵節點）數量（p<0.05）。
- 僅在組合療法組中，Blautia 及 Barnesiella 兩屬菌種呈現為核心關節點；兩者均為丁酸鹽（butyrate）生產菌，丁酸鹽具維護腸道屏障完整性及中樞神經系統抗發炎之功能
- 上述菌群結構優化效果在單一療法組中未被觀察到
4. Eubacterium hallii 作為社交認知改善之預測指標
- 基準線Eubacterium hallii group豐富度與合併療法後「社交反應量表（SRS）認知子分數」改善幅度呈顯著負相關（Spearman’s rho = −0.97，p=0.005），即治療前腸道中E. hallii豐富度較高者，接受組合療法後社交認知改善幅度較大。
- E. hallii 具將乙酸、乳酸等代謝前驅物轉化為丁酸之功能性特性。
- 功能預測分析顯示，合併療法組在精氨酸（arginine）及硫胺素（thiamine，維生素 B1）相關代謝路徑上活性較高，此兩類代謝物與神經元存活及腦部穩態維持相關。
5. 神經炎症生化指標之變化趨勢
- S100B（反應神經膠質細胞活化及血腦屏障完整性之標誌物）基準線水平與行為症狀顯著相關：
- S100B 與ABC易怒性（irritability）子分數呈正相關（r=0.57，p=0.0039）
- S100B 與ABC過動／不配合（hyperactivity/noncompliance）子分數呈正相關（r=0.43，p=0.036）
- 組合療法組之S100B及IL-1β水平呈現下降趨勢
生化指標之下降趨勢與臨床行為改善方向一致，提示組合療法可能對慢性低度神經炎症具調節潛力。
科學意義與未來展望
本先導試驗提供了初步臨床證據，支持植物乳桿菌PS128與鼻噴催產素合併使用，對ASD的核心社交症狀具有協同改善效果。其作用機制延伸至腸道菌群結構、特定功能性菌種豐富度及神經炎症生化標誌物等多個層面，將腸道微生物組的介入目標從單一菌種豐富度提升至整體微生態系統的穩定，亦為精準益生菌醫療（precision psychobiotics）的可行性提供了研究方向。
受限於先導試驗之較小樣本規模、以及部分生化指標未達統計顯著等因素，現有結論仍需大規模之隨機對照試驗加以驗證。針對患者的高異質性，未來的研究應著重於精確的分層分析，以釐清哪些特定的 ASD 亞型（如具有特定腸道菌相或發炎指標者）能從此聯合療法中獲得最大益處，將有助於更進一步闡明腸腦軸調節在改善ASD行為表型中的因果機制。
