期刊資訊：《Brain Res Bull》2019. Vol. 153, 59-73
研究團隊：Liao JF, Cheng YF, Li SW, Lee WT, Hsu CC, Wu CC, Jeng OJ, Wang S, Tsai YC.
論文題目：Lactobacillus plantarum PS128 ameliorates 2,5-Dimethoxy-4-iodoamphetamine-induced tic-like behaviors via its influences on the microbiota-gut-brain-axis.
本研究探討植物乳桿菌 PS128 對藥物誘發之妥瑞氏症模型大鼠的行為影響及其生物學機制。結果顯示，PS128 能顯著減少抽動樣行為（Tic-like behaviors）並改善前脈衝抑制（PPI）功能。機制分析證實，PS128 透過菌腸腦軸雙向調節大腦多巴胺系統，包括提升多巴胺轉運體（DAT）與β-arrestin
的蛋白表現，並穩定皮質與紋狀體的神經傳導代謝。同時，PS128 具備調節外周血清素與優化腸道微生態之功能，為多巴胺失調引起的神經精神疾病提供了一種微生態標靶治療的新視野。
PS128 如何透過腸腦軸改善妥瑞氏症的抽動行為？
植物乳桿菌 PS128是為一種「精神益生菌」（psychobiotics）菌株，主要透過調節菌腸腦軸（microbiota-gut-brain-axis）來改善抽動症（妥瑞氏症）的行為。
其改善抽動行為的核心機制如下：
1. 穩定大腦多巴胺（DA）系統
抽動症通常與多巴胺失調有關。PS128 透過以下方式調節大腦中不同區域的多巴胺代謝：
- 調節多巴胺水平：在抽動症動物模型中，PS128能逆轉大腦紋狀體中多巴胺水平下降的情況，並抑制前額葉皮質中多巴胺異常升高的現象。
- 增加多巴胺轉運體（DAT）：PS128 的攝取會增加紋狀體與前額葉皮質中 DAT 的表現量，有助於清除突觸間的多巴胺並增加其代謝，從而穩定多巴胺系統。
- 提升β-arrestin 表現：PS128 增加了大腦中β-arrestin 的含量。β-arrestin是一類多功能的胞內轉接蛋白，主要負責調節超過800種G 蛋白質偶聯受體(GPCRs)的去敏感化、內化作用及訊號轉導。
增加β-arrestin 的含量對於多巴胺受體信號的脫敏與調節至關重要，使神經系統能更靈活地應對神經傳導物質的變化。
2. 調節神經信號傳導路徑
PS128 能有效抑制由誘導藥物（DOI）引起的異常神經活動：
- 降低磷酸化蛋白質：PS128 可減少大腦中與多巴胺訊號相關的蛋白質—DARPP-32（在Thr34位點）與ERK的磷酸化水平，這有助於緩解因多巴胺過度活躍引起的超動與抽動行為。
3. 透過迷走神經與外周血清素傳導
腸道微生物能透過神經、免疫與內分泌途徑與大腦溝通：
- 外周血清素（5-HT）調節：PS128在腸道中能增加回腸、結腸及血清中的血清素水平。
- 迷走神經迴路：腸道中的血清素可能作用於迷走神經傳入纖維，將訊息從腸神經系統傳遞至中樞神經系統，進而影響與獎勵機制和運動調節相關的多巴胺路徑。
4. 改善腸道菌相失調
PS128 有助於建立更穩定的腸道生態系統：
- 調整菌群比例：PS128 能降低厚壁菌門與擬桿菌門的比例（Firmicutes/Bacteroidetes ratio, F/B ratio），這在臨床研究中被認為與多種精神疾病的改善有關。
- 穩定菌相：PS128 的攝取能幫助宿主維持腸道菌群的平衡，使其更有能力抵抗外部刺激所導致的菌相失調。
長期攝取足量的PS128能強化宿主的「菌腸腦軸」功能，透過穩定中樞多巴胺通路、調節神經傳導信號以及改善腸道微生態，從而顯著減輕抽動症狀並改善感覺運動閘門（sensorimotor gating）的缺陷。
研究中提到的多巴胺與血清素在神經失調中扮演什麼角色？
多巴胺（DA）與血清素（5-HT）在誘導的神經失調（抽動症模型）中扮演的具體角色如下：
1. 多巴胺（DA）：區域性失調與信號過度活化
研究結果顯示，抽動症狀與大腦不同區域間多巴胺水平的失衡及信號傳導異常有直接關係：
- 區域性水平異常：透過 DOI（血清素受體激動劑）誘導神經失調後，大腦紋狀體（Striatum）的多巴胺水平顯著下降，而前額葉皮質（PFC）的多巴胺水平則顯著升高且代謝率下降。這種不平衡的現象與抽動行為及感覺運動閘門（PPI）缺陷有關。
- 神經信號過度表現：在神經失調狀態下，紋狀體與前額葉皮質中的磷酸化ERK（p-ERK）以及 DARPP-32（於 Thr34 位點）的磷酸化水平顯著增加，反映了多巴胺通路處於過度活躍或異常興奮的狀態。
- 調節機制的缺失：在未接受PS128介入的失調模型中，多巴胺轉運體（DAT）與 β-arrestin 的表現不足以抵銷 DOI 帶來的衝擊，導致多巴胺系統無法維持穩定。
2. 血清素（5-HT）：行為誘導的觸發者與外周調節途徑
研究結果顯示，血清素主要作為誘發神經失調的媒介，並在腸道調節中發揮作用：
- 行為誘導的核心：研究利用5-HT2A與5-HT2C受體激動劑（DOI）成功誘導出顯著的背肌收縮、濕狗抖動及類抽動行為，並造成前脈衝抑制（Prepulse Inhibition, PPI）缺陷，證明了特定血清素受體的活化是觸發這些類抽動症狀的關鍵。
- 外周系統的調節：儘管在該模型中大腦內的血清素總量與代謝率並未因DOI誘導而產生顯著變化，但實驗結果證實 PS128 能夠顯著提升健康大鼠迴腸、結腸及血清中的血清素濃度。這顯示血清素在「菌腸腦軸」中扮演著外周訊息傳遞的角色，可能進而影響中樞神經系統的穩定。
PS128 對大腦不同區域的多巴胺有何影響？
植物乳桿菌PS128對大腦不同區域的多巴胺系統具有顯著且區域特異性的調節作用，主要體現在穩定多巴胺水平、增加轉運體表現以及調節下游信號傳導：
1. 區域性多巴胺水平與代謝的調節
PS128 能夠針對 DOI誘導的區域性多巴胺失調進行雙向調節：
- 紋狀體（Striatum）：在神經失調模型中，DOI 會導致紋狀體的多巴胺水平下降，而攝取 PS128 能顯著增加多巴胺水平，使其恢復至接近正常狀態。此外，PS128 還增加了該區域多巴胺代謝物（DOPAC 和 HVA）的水平。
- 前額葉皮質（PFC）：DOI會引起前額葉皮質的多巴胺水平異常升高，攝取PS128則能顯著抑制多巴胺的過度升高。同時，PS128提升了該區域的多巴胺周轉率（turnover ratio）。
2. 增加關鍵調控蛋白的表現
PS128 透過增加特定的蛋白表現，強化了多巴胺系統的穩定性與靈活性：
- 多巴胺轉運體（DAT）：在紋狀體和前額葉皮質中，無論是在正常大鼠還是 DOI 誘導的大鼠身上，攝取 PS128 均能顯著增加 DAT 的表現量。較高的 DAT 表現有助於突觸間多巴胺的清除與代謝，這解釋了為何PS128能穩定多巴胺系統且不引起過動行為。
- β-arrestin：PS128 同樣顯著提升了這兩個區域中 β-arrestin 的蛋白質水平。β-arrestin 在多巴胺受體的脫敏（desensitization）和信號調節中扮演關鍵角色，有助於大腦建立更具彈性的機制來應對神經傳導物質的變化。
3. 抑制異常的神經信號傳導
PS128 能有效調節因多巴胺功能異常而過度活化的下游信號路徑：
- 降低磷酸化水平：PS128 顯著降低了由 DOI 引起在紋狀體與 PFC 中的 p-ERK 以及 p-Thr34-DARPP-32 的磷酸化。這些磷酸化蛋白質的減少反映了多巴胺投射路徑中過度興奮狀態的緩解。
- 特定路徑恢復：在PFC中，PS128 能夠恢復因 DOI 誘導而下降的p-Thr75-DARPP-32水平（此為觀察大腦多巴胺信號傳導路徑是否正常的重要分子指標），而藥物氟哌啶醇（Haloperidol）則無此效果。
PS128 如何影響腦中的多巴胺轉運體(DAT)與β−Arrestins？
植物乳桿菌 PS128 對大腦中調節多巴胺功能的關鍵蛋白質—多巴胺轉運體（DAT）與 β-arrestin 有顯著的提升作用，具體影響如下：
1. 顯著增加蛋白質表現量
研究結果證實，攝取PS128會顯著增加大腦中DAT與β-arrestin的蛋白質表現水平。這種增加作用在以下兩種情況下皆成立：
- 正常狀態：在未受藥物刺激的正常大鼠中，長期攝取PS128即可觀察到這些蛋白表現量上升。
- 神經失調狀態：在透過DOI誘導出類抽動行為的失調模型中，PS128 同樣能顯著提升這些蛋白的水平。
2. 影響的特定大腦區域
PS128 的調節作用主要集中在與運動控制和認知功能密切相關的區域：
- 紋狀體（Striatum）：攝取PS128顯著提升了紋狀體內的DAT表現量（F(4, 37) = 4.76）以及β-arrestin水平（F(4, 37) = 5.93）。
- 前額葉皮質（PFC）：在該區域也觀察到了類似的提升效果，PS128 有效增加了PFC中的DAT與β-arrestin蛋白質含量。
3. 對神經系統的功能性意義
根據研究的數據分析與討論，這些變化對大腦產生了實質的保護與調節作用：
- 穩定多巴胺代謝：DAT表現量的增加能加速清除突觸間隙中的多巴胺，並促進多巴胺的代謝（轉化為DOPAC和HVA）。這解釋了PS128為何能抑制因多巴胺過度活躍引起的行為問題。
- 強化系統調節靈活性：β-arrestin 在多巴胺受體的脫敏（desensitization）和信號調節中擔任支架蛋白的角色。PS128 提升其表現量，有助於大腦建立一個更具彈性且能適應外部刺激的多巴胺調節機制，從而改善類抽動症狀與感覺運動閘門缺陷。
研究數據綜覽
1. 精神益生菌的特性與行為神經調節
Lactobacillus plantarum PS128 為一種精神益生菌，能透過腸腦軸線對中樞神經系統發揮特定作用，並在 DOI（2,5-Dimethoxy-4-iodoamphetamine，一種血清素受體激動劑）誘導的類妥瑞症動物模型中展現顯著的行為改善效果：
- 抑制異常肌肉收縮：顯著降低由DOI誘發的背部肌肉收縮頻率。
- 修復感覺動作門控功能：顯著改善前脈衝抑制（Prepulse Inhibition, PPI）缺陷。這表明 PS128 有助於恢復大腦過濾無關感覺刺激的神經門控功能，此功能在妥瑞症等神經精神疾病中通常呈現受損狀態。
2. 閾值依賴性（Threshold-dependent）的劑量效應
實驗數據顯示，PS128 對行為的改善效果並非線性劑量關係，而是呈現「閾值依賴性」特徵：
- 有效閾值：每日攝取量需達到 10⁹ CFU方能觀察到顯著的行為改善。
- 飽和效應：低於此閾值（如 10⁸ CFU）無法產生顯著的行為學變化；而將劑量提升至 10¹⁰ CFU 所產生的改善幅度，與 10⁹ CFU 組別無顯著差異。這證實了達到有效給藥濃度的重要性，而非單純追求高菌數。
3. 多巴胺系統代謝與神經訊號通路之調節
相較於傳統抗精神病藥物（如 Haloperidol）透過直接拮抗多巴胺受體來阻斷神經傳導，PS128 展現了更具調節性的神經化學優化機制：
- 調節突觸間隙神經傳導物質：顯著上調多巴胺轉運體（Dopamine Transporter, DAT）與β-arrestin的蛋白質表現，促進多巴胺的回收機制，避免神經突觸過度興奮。
- 優化代謝率：提升大腦特定區域的多巴胺代謝率，並增加去甲腎上腺素（Norepinephrine, NE）的濃度，有助於維持運動控制系統的穩定。
- 穩定細胞內訊號傳導：透過調節DARPP-32與ERK等關鍵神經訊號分子的磷酸化（Phosphorylation）狀態，提升神經網絡對化學刺激的適應性與穩定性。
4. 迷走神經（Vagus Nerve）介導的腸腦軸線機制
PS128 對中樞神經系統的影響，主要依賴於腸道系統與迷走神經的交互作用：
- 調節周邊血清素（Peripheral 5-HT）：PS128攝取會影響腸道內的血清素濃度。
- 迷走神經傳入路徑：儘管周邊血清素無法穿透血腦屏障（Blood-Brain Barrier, BBB），但能刺激腸道神經叢的迷走神經傳入纖維（Afferent fibers）。這些神經訊號隨後被傳導至大腦的獎賞與運動控制中樞，形成腸腦溝通的實體途徑。
5. 緩解藥物誘導之腸道菌相失衡（Gut Dysbiosis）
PS128 的介入能有效提升腸道微生態對藥物刺激的抵抗力與韌性：
- 平衡核心菌群比例：降低厚壁菌門與擬桿菌門的比例（Firmicutes/Bacteroidetes ratio, F/B ratio），該比例的下降在臨床上通常與系統性發炎降低及神經健康指標呈現正相關。
- 特異性調節菌科：顯著增加 Prevotellaceae（普雷沃氏菌科）與 Bacteroidaceae（擬桿菌科）等共生菌的相對豐度，並抑制 Lachnospiraceae（毛螺菌科）的異常增殖，從而維持腸道微生態的動態平衡。
科學意義與未來展望
本研究證實植物乳桿菌 PS128 具備卓越的神經調控潛力，其透過「菌腸腦軸」優化大腦神經代謝與訊號穩定，有別於傳統藥物受體拮抗劑的直接阻斷作用。這不僅為多巴胺失調相關疾患（如妥瑞症）提供了全新的病理視角，更為未來「微生態標靶療法」奠定了實證基礎，確立了精準益生菌作為安全、非藥物輔助治療策略的臨床價值。
