期刊資訊：《BMC Complement Med Ther.》2021, Vol. 21, Issue. 1, 259
研究團隊：Huang HJ, Chen JL, Liao JF, Chen YH, Chieu MW, Ke YY, Hsu CC, Tsai YC, Hsieh-Li HM.
論文題目：Lactobacillus plantarum PS128 prevents cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease mice by modulating propionic acid levels, glycogen synthase kinase 3 beta activity, and gliosis.
本研究探討精神益生菌 植物乳桿菌 PS128 對阿茲海默症（AD）小鼠模型的治療潛力。研究透過藥物誘發小鼠產生認知功能障礙，並觀察到其大腦出現類澱粉蛋白沉積、神經膠質增生及神經元流失等典型病理特徵。
實驗結果證實，補充 PS128 能顯著改善 AD 小鼠 的空間記憶能力與突觸保護作用。其核心機制在於：PS128 能有效調節小鼠腸道中的丙酸（Propionic acid）濃度，進而抑制腦部關鍵激酶 GSK3β 的異常活性，緩解大腦神經發炎與損傷。這項發現為透過「腸腦軸」預防或延緩阿茲海默症提供了實證支持，展現了精準益生菌作為神經退化性疾病輔助治療策略的潛力。
丙酸 (PPA) 在失智症病情中扮演何種角色？
丙酸（Propionic acid, PPA）在失智症的病程進展中扮演著促進病情惡化的負面角色。
以下是丙酸在失智症病情中所扮演的具體角色與影響機制：
- 促進神經膠細胞增生（Gliosis）：過量的丙酸會穿過血腦屏障進入中樞神經系統，誘發大腦中的星狀細胞和微膠細胞過度活化。這種神經膠細胞增生會釋放促發炎介質，進而惡化腦部的神經退化環境，導致認知功能受損。
- 導致神經元損失：在接受丙酸處理的大腦中，觀察到神經元數量減少的現象。研究指出，高濃度的丙酸與大腦中負責認知功能的神經元（如海馬迴的錐體神經元、膽鹼能神經元等）的流失密切相關。
- 損害空間認知與記憶：丙酸進入中樞神經系統後，會損害空間學習與記憶獲取的能力，並干擾記憶的鞏固過程。
- 與阿茲海默症發病機制相關：雖然短鏈脂肪酸（SCFAs）通常被認為對健康有益，但生物資訊學分析顯示，丙酸在阿茲海默症的發病機制中扮演著獨特且重要的角色。研究發現，在阿茲海默症小鼠模型中，病情的加速惡化常伴隨著糞便中丙酸濃度的顯著升高。
- 與胰島素阻抗的關聯：丙酸在胰島素阻抗中也發揮作用。由於阿茲海默症有時被稱為「第三型糖尿病」，這種因丙酸升高而引起的代謝異常可能進一步推動了阿茲海默症的進展。
丙酸對大腦神經元具體會造成什麼樣的傷害？
過量的丙酸對大腦神經元具有顯著的毒性，會直接導致神經元數量的減少，並引發一連串破壞神經系統的反應。
以下是丙酸對大腦神經元造成的具體傷害：
- 導致認知相關神經元流失：高濃度的丙酸與多種負責認知功能的關鍵神經元損失密切相關。具體受損的神經元包括：
- 海馬迴 CA1 區的錐體神經元 (Pyramidal neurons)：處理記憶的核心區域。
- 內側隔核/對角帶 (MS/DB) 的膽鹼能神經元 (Cholinergic neurons)：與注意力及記憶獲取有關。
- 縫際核 (Raphe nucleus) 的血清素能神經元 (Serotonergic neurons)：影響情緒調節與認知功能。
- 藍斑核 (LC) 的去甲腎上腺素能神經元 (Noradrenergic neurons)：參與壓力反應與警覺性控制。
- 損害突觸功能：丙酸水平的升高與突觸蛋白質（如PSD95和突觸素 synaptophysin）水平的下降有關。這些蛋白質對於神經元之間的信號傳遞及突觸塑性至關重要，其減少會導致突觸功能障礙。
- 誘發神經膠細胞增生 (Gliosis)：丙酸能輕易穿過血腦屏障進入中樞神經系統並引發神經膠細胞增生。過度活化的微膠細胞和星狀細胞會釋放促發炎介質，惡化大腦的環境，進而加速神經元的損傷與死亡。
- 加劇阿茲海默症病理特徵：研究顯示，丙酸水平的增加會促進β-澱粉樣蛋白(Aβ)的沉積以及Tau蛋白的過度磷酸化(pT231)。這些病理產物會觸發後續的連鎖反應，導致進一步的神經退化。
- 破壞空間認知與記憶鞏固：進入中樞神經系統的丙酸會直接損害大腦獲取空間訊息的能力，並干擾記憶的鞏固過程，導致認知功能障礙。
PS128 如何降低丙酸水平？
PS128降低丙酸水平的主要方式與其對腸道環境的調節有關。以下是具體機制與觀察結果：
- 恢復正常的腸道菌群：研究指出，阿茲海默症的病程進展往往伴隨著腸道菌群環境的改變，這會導致糞便中丙酸水平的升高。PS128 作為一種精神益生菌（Psychobiotic），能夠透過恢復正常的腸道菌群平衡，進而保護大腦免受丙酸增加所帶來的損害。
- 具備高度針對性：在實驗中，給予 PS128 的3×Tg-AD小鼠（失智症模型小鼠），其糞便中的丙酸水平顯著下降，且PS128有效防止了因注射鏈佐黴素所引起的丙酸異常升高。值得注意的是，這種調節作用具有針對性，PS128 並不會改變糞便中其他短鏈脂肪酸（如乙酸和丁酸）的水平。
- 阻斷丙酸對中樞神經的影響：由於過量的丙酸會穿過血腦屏障進入中樞神經系統並引發神經膠細胞增生，PS128 透過調節腸道產生的丙酸總量，間接減少了進入大腦的丙酸，從而防止空間認知功能障礙並促進記憶鞏固。
研究數據綜覽
1. 精神益生菌 (Psychobiotics) 於神經退化性疾病之應用潛力
- 定義：精神益生菌係指攝取足量後能透過「腸腦軸 (Gut-Brain Axis)」對中樞神經系統產生實質益處的活體微生物。
- 研究背景：本研究聚焦於自台灣發酵食品分離之植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）PS128菌株。過去文獻已證實PS128具備調節情緒與運動功能之潛力，本研究首度於三重基因轉殖阿茲海默症 (3xTg-AD) 小鼠模型中，驗證其對認知功能障礙的預防與改善神經退化之效益。
2. 阿茲海默症(AD)模型之建立與大腦胰島素阻抗假說
- 病理機制連結：阿茲海默症之發病機制與大腦葡萄糖代謝異常及胰島素阻抗高度相關，學界亦有「第三型糖尿病」之假說。
- 模型建立：研究採用腦室內注射鏈佐黴素 (icv-STZ) 誘導大腦胰島素阻抗，成功建立模擬代謝異常引發認知障礙之小鼠模型，藉此探討代謝調節介入對延緩阿茲海默症病理進程之可行性。
3. 腸道代謝物丙酸(Propionic Acid, PPA)之致病角色與調節
- 特異性代謝生物標記：研究發現，經 icv-STZ 誘導發病之小鼠，其糞便中的短鏈脂肪酸 (SCFAs) 呈現特異性變化—丙酸 (PPA) 濃度顯著異常上升，而乙酸與丁酸維持不變。
- 神經發炎機制：異常過量的 PPA 被認為是誘發大腦神經膠質細胞增生 (Gliosis) 並加劇神經元損傷的關鍵代謝因子。
- PS128 介入效果：投予 PS128 可顯著降低體內異常升高的 PPA 濃度，進而緩解由腸道代謝異常引發的大腦發炎壓力。
4. 抑制 GSK3β 活性與延緩 AD 病理特徵 (Aβ 與 Tau 蛋白)
- 調控 GSK3β 磷酸化：PS128 能顯著促進大腦中糖原合酶激酶-3β (GSK3β) 於 Ser9 位點的磷酸化 (pS9)，使其處於非活化狀態，進而阻斷下游神經退化訊號。
- 抑制 Aβ 澱粉樣蛋白生成：PS128 透過下調 β-分泌酶 (BACE1) 的表現量，從源頭減少 Aβ 的生成；同時對胰島素降解酶 (IDE) 無顯著影響，顯示其機制偏向「抑制生成」而非「促進清除」。
- 減少Tau蛋白過度磷酸化：PS128 有效降低Tau蛋白於Thr231位點的異常磷酸化，減少神經纖維纏結(NFTs)形成的風險。
- 行為學改善：上述分子層面的病理改善，具體反映於莫里斯水迷宮 (Morris Water Maze) 測驗中，PS128 組別之小鼠展現出顯著提升的空間學習能力與長期記憶力。
5. 神經元保護作用與突觸完整性維持
- 特定腦區神經元保護：組織學分析指出，PS128能顯著防止海馬迴 CA1 區錐體神經元(Pyramidal neurons)的流失，此區域對記憶固化至關重要。
- 多重神經傳導網絡維護：PS128同時維持了膽鹼能(ChAT)、血清素能 (5-HT) 及去甲腎上腺素能 (TH) 等神經傳導系統的完整性，並穩定突觸後密度蛋白 95 (PSD95) 的表現量，確保神經突觸訊號傳遞正常。
- 抑制早期微膠細胞活化：即使在未經icv-STZ誘導的3xTg-AD基礎對照組(Naïve)中，PS128 亦能顯著減少活化態的小膠質細胞 (Microglia)，顯示其對具備 AD 遺傳風險的對象具有早期的神經免疫調節與基礎保護作用。
科學意義與未來展望
本研究不僅證實了植物乳桿菌PS128能透過調節腸道代謝物（降低丙酸）與抑制致病激酶活性（GSK3β）來改善認知功能，更為精神益生菌的開發確立了典範。相較於傳統廣泛性的健康介入，針對特定病理路徑（如BACE1與Tau磷酸化）進行精確介入，為延緩阿茲海默症提供了更具科學基礎的非藥物策略。
儘管動物模型結果顯著，未來需進一步的臨床試驗以驗證PS128在人類大腦中調節短鏈脂肪酸 (SCFAs) 與改善胰島素阻抗的有效性。其作為輔助治療方案 (Adjuvant Therapy) 的潛力，對於延緩阿茲海默症病程進展具有重要的臨床價值。
