副乾酪乳桿菌 PS23 延緩老化小鼠的認知衰退研究

期刊資訊：《Nutrients》2018, Volume. 10, Issue. 7, 894

研究團隊：Huang SY, Chen LH, Wang MF, Hsu CC, Chan CH, Li JX, Huang HY.

論文題目：Lactobacillus paracasei PS23 Delays Progression of Age-Related Cognitive Decline in Senescence Accelerated Mouse Prone 8 (SAMP8) Mice

研究探討「副乾酪乳桿菌PS23 」對於快速老化小鼠 (Senescence-Accelerated Mouse Prone 8, SAMP8) 認知功能衰退的預防效果。實驗結果顯示，長期補充PS23能有效改善老化小鼠的焦慮行為並增強其空間記憶表現。

研究指出，PS23能顯著提升大腦與血清中如多巴胺與血清素等神經傳導物質的含量，並維持神經滋養因子BDNF的水平。此外，PS23展現了強大的抗氧化與抗發炎能力，能提高超氧化物歧化酶 (SOD) 活性並降低發炎細胞激素。總體而言，PS23有望透過調節腸腦軸線來延緩與年齡相關的腦部功能退化。

PS23 如何改善老化過程中的焦慮與記憶力？

PS23主要透過調節神經傳導物質、增強抗氧化能力、減輕發炎反應以及腸腦軸線的溝通，來改善老化過程中的焦慮行為與記憶力衰退。

以下是 PS23 改善焦慮與記憶力的具體作用機制：

1. 調節神經傳導物質與神經營養因子

• 增加單胺類物質：研究顯示，補充PS23能顯著提升老化小鼠腦部（特別是紋狀體和海馬迴）中多巴胺（Dopamine, DA）與血清素（serotonin, 5-HT）及其代謝物的濃度，約為對照組的2倍。
• 提升BDNF水平：PS23增加了血清中腦衍生神經營養因子(BDNF) 的水平，約為對照組的1.1倍。BDNF是神經元塑性與生存的關鍵，低水平的DNF通常與焦慮及記憶障礙有關。

2. 增強抗氧化能力

• PS23能誘導血清與海馬迴中超氧化物歧化酶(SOD)和麩胱甘肽過氧化酶 (GPx)的活性。
• 抗氧化酶能幫助清除體內的活性氧 (ROS)，保護腦細胞免受氧化壓力誘導的神經毒性傷害，進而減緩老化相關的認知損害與焦慮。

3. 調節發炎反應

• PS23展現了抗發炎作用，它能降低促發炎細胞激素（如 TNF- 和 MCP-1）的濃度，並提升抗發炎細胞激素 (IL-10) 的水平。
• 由於慢性發炎與老年的情緒變化和記憶力下降高度相關，PS23透過減少系統性發炎來維持腦部功能。

4. 腸腦軸線 (Gut-Brain Axis) 溝通

• PS23被認為是透過腸腦軸線來影響中樞神經系統與行為。
• PS23的介入能延緩老化模型小鼠 (SAMP8) 早期出現的焦慮樣行為與記憶力減退。
  • 莫氏水迷宮 (Morris Water Maze, 記憶力測試)：
    • 雄性PS23組：在目標象限（原本放置平台處）停留的時間增加50%，在目標對側象限停留的時間則減少40%。
    • 雌性PS23組：在目標象限停留的時間增加90%，在目標對側象限停留的時間則減少30%。
  • 曠野測試 (Open Field Test)：補充PS23的雄性與雌性小鼠均表現出更長的移動距離，且在中心區域停留的時間更長，顯示其焦慮樣行為減輕且探索意願增加。

PS23 在延緩老化外觀上有哪些具體表現？

PS23在延緩老化外觀上的具體表現主要體現在老化評分 (Grading scores) 的顯著降低，特別是在與皮膚、毛髮、眼睛及脊椎相關的生理特徵上。

以下是PS23在延緩外觀老化上的具體表現：

• 老化評分顯著下降：研究使用一套包含11個類別的評分系統來評估小鼠的衰老程度。結果顯示，補充PS23的雄性小鼠老化評分比控制組低 38%，雌性小鼠則低46%。評分越低代表衰老現象越輕微。
• 改善毛髮與皮膚狀況：SAMP8老化小鼠的典型特徵包括過早出現脫毛 (hair loss) 與毛髮失去光澤 (dull hair)。評估標準中包含「皮膚與毛髮」類別，補充PS23能有效改善這些與老化相關的視覺指標。
• 眼睛與脊椎的維護：評分系統亦涵蓋了眼睛 (eyes) 的外觀以及脊椎 (spine) 的變化（例如老年性駝背）。PS23被證實能改善這些類別的老化標準，顯示其具有延緩生理外觀衰退的效果。
• 全身性抗老化效果：PS23除了緩解焦慮和記憶力減退外，還能透過提高抗氧化酶活性及降低促發炎細胞激素，產生全身性的抗老化作用，進而改善老化小鼠的整體外觀。

研究指出，腸腦軸線在延緩腦部衰老的研究中扮演什麼角色？

腸腦軸線 (Gut-Brain Axis) 扮演著核心的角色，它是一個連接腸道微生物群與中樞神經系統的雙向影響系統，其在延緩腦部衰老中的具體作用與角色如下：

1. 神經傳導物質與營養因子的調節通道

研究指出，PS23能利用腸腦軸線來提升腦部關鍵區域（如紋狀體和海馬迴）的神經傳導物質水平。

• 調節單胺類物質：透過此軸線，益生菌能增加多巴胺 (DA) 和血清素 (5-HT) 的濃度，這兩者對於維持認知功能和調節情緒至關重要。
• 提升神經營養因子：腸腦軸線的溝通也能影響血清中腦衍生神經營養因子 (BDNF) 的水平，進而促進神經元的塑性與生存，預防因老化引起的記憶障礙。

2. 調控系統性發炎與氧化壓力

腸腦軸線是經由腸道介入策略（如補充益生菌）影響全身生理狀態的路徑：

• 抗發炎作用：益生菌能透過調節腸腦軸線來降低促發炎細胞激素（如 TNF-、MCP-1）並提升抗發炎因子（IL-10），從而減輕老年大腦常見的慢性發炎現象。
• 抗氧化防禦：此軸線也參與了誘導抗氧化酶（如SOD和GPx）活性的過程，幫助腦部清除活性氧 (ROS)，保護神經細胞免於氧化壓力誘導的損害。

3. 行為與認知功能的介入機制

• 緩解焦慮與記憶衰退：在SAMP8老化小鼠模型中，PS23被認為是透過改變腸腦軸線的溝通方式，成功延緩了早期出現的焦慮行為和記憶力減退。
• 精神益生菌 (Psychobiotics) 的應用：越來越多研究顯示，腸道菌相的組成與老年人的情緒變化密切相關，而益生菌透過腸腦軸線產生的作用，使其具有成為延緩腦部功能退化之「功能性食品」的潛力。

研究重點摘要

1. 腸腦軸介導的神經保護機制

• PS23被推測透過腸腦軸（gut-brain axis）的神經內分泌傳導路徑，間接調節中樞神經系統的氧化壓力與發炎反應
• 此保護機制不依賴直接穿越血腦屏障（blood-brain barrier, BBB），而是透過調節全身性生理環境達到神經保護效果，有別於傳統中樞神經系統藥物的作用模式。
• 研究推論此策略具有早期介入潛力，可能在認知功能出現明顯退化前的亞臨床階段即發揮保護作用。

2. 整體老化表型改善：衰老分級評分顯著下降

• 採用標準化衰老分級評分系統（senescence grading score）評估整體老化表型，評估指標包含皮膚張力、被毛狀態、眼部清晰度及脊椎曲度
• 補充PS23益生菌12週後，衰老評分顯著降低：
  • 雄性小鼠：衰老評分降低38%
  • 雌性小鼠：衰老評分降低46%
• 結果顯示益生菌介入具系統性抗衰老效應，提示神經老化與全身性生理老化之間存在生物學關聯，並非各自獨立的退化過程。

3. 神經傳導物質濃度恢復與認知功能改善

• PS23補充組在紋狀體（striatum）及海馬體（hippocampus）中，多巴胺（DA）與血清素（5-HT）濃度與年輕對照組之差異縮小至11%以內，趨近於年輕基準值。
• Morris水迷宮測試（空間學習與記憶評估）結果如下：
  • 目標象限停留時間增加：雄性+50%，雌性+90%
  • 對側象限停留時間減少：雄性-40%，雌性-30%
• 神經傳導物質的回升幅度維持在生理參考範圍內，未觀察到過度激活或行為異常，顯示其作用屬於生理性調節，而非藥理性強制刺激。

4. 抗氧化與抗發炎分子機制（炎性衰老路徑調控）

• 慢性低度發炎老化（inflammaging）為加速神經老化的核心驅動機制之一，PS23 介入展現多層次的分子防禦效應：
  • 抗氧化酶活性提升：血清與海馬體中 SOD（superoxide dismutase，超氧化物歧化酶）與 GPx（glutathione peroxidase，穀胱甘肽過氧化物酶）活性顯著增加。
  • 促炎細胞激素下調：TNF-α與MCP-1水平顯著降低。
  • 抗炎細胞激素上調：IL-10水平顯著提升。
  • 神經營養因子支持：BDNF（brain-derived neurotrophic factor，腦衍生神經營養因子）水平提升，有助於神經元存活與突觸可塑性的維持。

5. 劑量換算與臨床轉化考量

• 依FDA體表面積換算公式，動物有效劑量推算至人類約需1.5×10¹¹ CFU/天
• 研究者指出，現行動物至人體的劑量換算公式對益生菌而言可能偏於保守；現有臨床研究顯示，在低於此推算劑量的條件下亦可觀察到顯著效益，人體有效劑量範圍仍待臨床試驗進一步確認。

科學意義與未來展望

本研究以快速老化小鼠模型（SAMP8）為對象，提供了Lactobacillus paracasei PS23在延緩年齡相關認知衰退方面的系統性前臨床證據，並在多個層次上呈現出一致的保護訊號：從整體老化表型的量化改善、特定腦區神經傳導物質濃度的恢復，到分子層次的抗氧化酶活化與促炎細胞激素調控，PS23的保護效應呈現出「多靶點、多機制的特徵，而非單一線性效應。

此研究揭露的腸腦軸機制的潛在干預路徑。有別於傳統中樞神經藥物長期面臨的血腦屏障穿透限制，透過調節腸道菌相影響全身神經免疫與氧化還原環境，

在安全性與長期可行性上具有明顯優勢——尤其適合認知老化的預防性介入，而非疾病確診後的被動治療。

整體而言，PS23系列研究為精神益生菌（psychobiotics）在神經老化與認知健康領域的應用已逐漸成形。未來研究方向將聚焦於大型嚴謹的人體臨床試驗，以腸道菌相組成與認知功能的長期追蹤。